一文读懂 黑色素瘤的（上新）辅助治疗

荷兰临床审计科学研究所的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（最初）基本功能治疗法进行时了种系统简要，文章发同上在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于卵巢癌，其发得病率仍逐年增长，迄今 IIa-c 期和 III 期得病征的 5 年求生存率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期得病征的 1 年求生存率为 35～62%。对于 I-IIIb 期得病征，手术后仍是治疗法的奠基石，但无论如何改进术式，也就是说采用手术后都很难进一步大幅提高求生存率，必须倚靠基本功能治疗法手段。

种系统小分子治疗法和免疫系统疗法已被属实有效，科学研究者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除卵巢癌的种系统官能 II/III 期动物模M-，以分析报告（最初）基本功能治疗法对预防官能卵巢癌的。

基本功能治疗法

基本功能治疗法的动物模M-主要集之中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存率 ≤ 50% 的 III 期术后的得病征，部分动物模M-针对预防官能 II 期得病征或 IV 期得病征。治疗法方式以外治疗、免疫系统治疗法、特异官能、接种、抗得病毒 CTLA-4 抗得病毒原、抗得病毒 PD-1 抗得病毒原、BRAF 和 MEK 酶依赖官能剂（详见左图 1）。

左图 1 卵巢癌种系统治疗法的发展

1． 治疗

尽管反应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移官能卵巢癌的基准治疗法方案，之中位求生存为 5.6～11 同月。由于既往科学研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 免疫系统治疗法

免疫系统疗法是通过诱导得病征免疫系统种系统、增强免疫系统此番来对抗得病毒癌症，技术的发展充满信心极佳。由于卵巢癌是免疫系统原官能最强的癌症之一，近数十年该行业科学研究广泛， 1995 年特异官能 a（IFNa）被许可技术的发展于基本功能治疗法，2011 年开始免疫系统检查点酶依赖官能剂逐渐兴起，这些免疫系统疗法有格外好的反应率、格外长的无得病求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 特异官能

IFNa 治疗法之中后期卵巢癌的效果并未获取属实，FDA 许可 IFNa 技术的发展于基本功能治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相异 飞行测试（RCT），该飞行测试推测高口服 IFNa 很难拉长无复频发存（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对较小（n = 280）且科学研究推测抗生素毒官能很强。在此之后的 RCTs 和其他科学研究都得以属实 IFNa 能拉长远期无转移求生存（DMFS）和 OS。

该抗生素存在争议的另一个原因就是其严重影响的毒官能起着严重影响增大了得病征的求生存质量。未来科学研究应致力于标识给与于 IFN 治疗法的亚组一些人，以避免无获益一些人接受不必要的治疗法。迄今挖掘出格氏试剂（IFN-a-2b）确实能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡M-得病征的 RFS 和 DMFS。

同上 1 正在进行时或已顺利进行的预防官能卵巢癌基本功能治疗法的 III 期动物模M-

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b相异推论官能科学研究往北OS, RFS, QoL, 毒官能长时间R顺利进行一段时间20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹抗肿瘤得病毒

相异1年高口服重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 毒官能

长时间

C

顺利进行一段时间

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

检视

3 年伊匹抗肿瘤得病毒

相异

阿司匹林

往北

OS, RFS, QoL, 毒官能

长时间

F

顺利进行一段时间

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母抗肿瘤得病毒

相异

1 年高口服重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 毒官能

长时间

R

顺利进行一段时间

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

检视

1 年帕母抗肿瘤得病毒

相异

阿司匹林

往北

OS, RFS

长时间

R

顺利进行一段时间

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹抗肿瘤得病毒和阿司匹林也就是说纳武抗肿瘤得病毒

相异

1 年纳武抗肿瘤得病毒和阿司匹林也就是说伊匹抗肿瘤得病毒

往北

OS, RFS

长时间

C

顺利进行一段时间

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

相异

阿司匹林

往北

OS, RFS, QoL, 安全官能

长时间

C

顺利进行一段时间

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

检视

1 年大约达拉菲尼或曲美替尼

相异

阿司匹林

往北

OS, RFS, 安全官能

长时间

C

顺利进行一段时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利进行，PEG-格氏试剂既有，IFN-特异官能，

OS-总求生存，RFS-无复频发存，QoL-求生存治疗法

2) 接种

卵巢癌接种可作用于一般来说的免疫系统反应以阻拦转移。卵巢癌巨噬细胞同上大约达多种并不相同的种系统官能抗得病毒原，最理想的接种是能构成所有种系统官能抗得病毒原供抗得病毒原递呈巨噬细胞（APC）标识并作用于充分的免疫系统此番。早期抗得病毒原异质官能和作用于的免疫系统依赖官能相对较弱，此时接种可能格外好地发挥起着。

借助于自体巨噬细胞转既有成的接种是典M-的个体既有治疗法，但制备这些接种耗时较长，这给同种异体接种的技术的发展留下了空间。既往动物模M-推测迄今的同种异体接种的极差，有些甚至可能有害，而自体接种充满信心极佳，2014 年 Wilgenhof 等借助于自体神经节状巨噬细胞（DC）治疗法 III/IV 期术后得病征，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 得病征无得病求生存且超过 50% 的得病征存活。

3) 抗得病毒 CTLA-4 抗得病毒原

巨噬细胞毒官能 T 巨噬细胞种系统官能抗得病毒原 4（CTLA-4）是免疫系统检查点介导酶依赖官能剂，CTLA-4 建构 APC 能依赖官能 T 巨噬细胞功能，进而削弱得病征自身的免疫系统反应。伊匹抗肿瘤得病毒可以阻断 CTLA-4 起着，促进 T 巨噬细胞再造和增生。临床医师需要警惕伊匹抗肿瘤得病毒的副起着，最相似的不良反应以外消既有不良、息肉、内分泌种系统副反应（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项随机相异 III 期 RCTs 均推测伊匹抗肿瘤得病毒显著大幅提高 III-IV 期得病征之中位 OS，28.5% 的得病征营养不良获取了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹抗肿瘤得病毒技术的发展于 III 和 IV 期不可切除卵巢癌得病征的治疗法。迄今有数项动物模M-仍在进行时，以科学研究并不相同口服伊匹抗肿瘤得病毒针对并不相同再行得病征的。

4) 抗得病毒 PD-1 抗得病毒原

程序官能死亡酶-1（PD-1）与 CTLA-4 多种不同，也是巨噬细胞同上层的 T 巨噬细胞共依赖官能介导。较长一段时间组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 建构后很难依赖官能过多的免疫系统此番，维持免疫系统耐受。卵巢癌巨噬细胞同上大约达 PD-L1 很难依赖官能 T 巨噬细胞再造和增生，抗得病毒 PD-1 抗得病毒原很难阻断这一起着。

来得伊匹抗肿瘤得病毒，抗得病毒 PD-1 抗得病毒原的副起着较少频发但毒官能较为，主要的副起着以外消既有不良、息肉、结核病甚至脑肿瘤、内分泌营养不良、肾炎、高血压减退以及瘙痒、瘙痒症等皮忆毒官能反应。

2015 年 EMA 许可抗得病毒 PD-1 抗得病毒原纳武抗肿瘤得病毒和帕母抗肿瘤得病毒技术的发展于治疗法不可切除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 许可联合技术的发展纳武抗肿瘤得病毒和伊匹抗肿瘤得病毒治疗法之中后期卵巢癌。科学研究属实纳武抗肿瘤得病毒显著大幅提高 BRAF 野生M-得病征的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项种系统官能动物模M-相比较抗得病毒 PD-1 抗得病毒原与抗得病毒 CTLA-4 抗得病毒原或 IFNa 的，以及抗得病毒 PD-1 抗得病毒原技术的发展于可切除之中后期卵巢癌得病征的，迄今飞行测试仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 酶依赖官能剂

大约 50% 的卵巢癌得病征存在 BRAF 突变，突变与日照有关。诱导的苏氨酸激酶 BRAF 通过诱导丝裂原再造酪氨酸（MAPK）通路在巨噬细胞增生之中发挥重要起着，而 MEK 是 MAPK 通路沿河的酪氨酸激酶。

科学研究推测 BRAF 酶依赖官能剂威罗菲尼和大约达拉菲尼很难诱发 III-IV 期 BRAF 突变的得病征转既有成憎恶的此番，但 6～8 同月后得病征会用到耐药官能和营养不良十分困难，这种耐药官能部分是由于 BRAF 再次诱导或 MEK 突变（详见左图 2）。

联合技术的发展 BRAF 酶依赖官能剂和 MEK 酶依赖官能剂很难拉长 PFS 和 OS，增加反应率。相似的抗生素副反应以外关节痛、呼吸困难、脱发、恶心和消既有不良，BRAF 酶依赖官能剂还能诱发忆破坏，如瘙痒、光敏、过多角既有，甚至皮忆。

左图 2 BRAF 酶依赖官能剂频发耐药官能的原理

最初基本功能治疗法

最初基本功能治疗法不仅能改善实体的预后，还能大幅提高手术后切除率和全局控制率，其很难通过数据分析反应和术后得病理进行时分析报告，对最初基本功能治疗法不此番的得病征可以换成格外合适的检视。预防官能卵巢癌的最初基本功能治疗法还处在早期之前，以免疫系统治疗法为主，以外特异官能、抗得病毒 CTLA-4 抗得病毒原、抗得病毒 PD-1 抗得病毒原、BRAF 和 MEK 酶依赖官能剂、T-VEC，种系统官能动物模M-仍在进行时之中。

（T-VEC 是一种溶瘤得病毒，2016 年被许可技术的发展于治疗法之中后期卵巢癌。T-VEC 很难在巨噬细胞之中复制并性刺激这些巨噬细胞转既有成粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落性刺激因子（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）基本功能治疗法在之中后期卵巢癌的极佳引起了广泛的注目，大家都在翘首憧憬 III 期动物模M-的验证结果，鉴于始自飞行测试推论到的不良意外事件严重影响影响得病征生活质量，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存质量的分析报告。

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编辑： 汪宇慧