一文读懂 黑色素瘤的（一新）辅助治疗

荷兰病理监管分析所的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（上新）来进行治疗法顺利完成了控制系统综述，文章公开发表格在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有数万人死于卵巢癌，其发病率仍逐年上升，目前为止 IIa-c 期和 III 期症管状的 5 年求生率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症管状的 1 年求生率为 35～62%。对于 I-IIIb 期症管状，手术仍是治疗法的历史性，但无论如何革新术式，意味著引入手术都根本无法进一步提极高求生率，能够利用来进行治疗法暴力手段。

控制系统基因表格达治疗法和免疫疗法已被属实有效，分析者链接了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可切除术卵巢癌的具体 II/III 期病理试验车，以检验（上新）来进行治疗法对极一般而言卵巢癌的。

来进行治疗法

来进行治疗法的病理试验车主要集中时会在分散淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生率 ≤ 50% 的 III 期术后的症管状，一小病理试验车针对极一般而言 II 期症管状或 IV 期症管状。治疗法方式包括化疗、免疫治疗法、诱导、抑制生素、抑制 CTLA-4 免疫细胞、抑制 PD-1 免疫细胞、BRAF 和 MEK 抑制抑制作用剂（参见平面图 1）。

平面图 1 卵巢癌控制系统治疗法的发展

1． 化疗

尽管反应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散性卵巢癌的标准治疗法建议书，中时会位求生为 5.6～11 月末。由于既往分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步分析。

2． 免疫治疗法

免疫疗法是通过抑制症管状免疫控制系统、加强免疫反之亦然来对抑制癌症，应用前景不错。由于卵巢癌是免疫原性最强的癌症之一，近数十年该领域分析广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被首肯应用于来进行治疗法，2011 年开始免疫若有抑制抑制作用剂逐渐兴起，这些免疫疗法有来得极高的反应率、来得长的无病求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 诱导

IFNa 治疗法一时期卵巢癌的优点并未受益属实，FDA 首肯 IFNa 应用于来进行治疗法是基于 1995 英国东部协作组的一项随机相符合 试验车（RCT），该试验车说明了极高副抑制作用 IFNa 都能加长无复再次发求生（RFS）和 OS，但该分析的样本量相对较小（n = 280）且分析说明了药物神经毒素很强。之后的 RCTs 和其他分析都未能属实 IFNa 能加长远期无分散求生（DMFS）和 OS。

该药物存有歧异的另一个原因就是其严重的神经毒素抑制作用严重降低了症管状的求生质量。未来分析应致力于比对受益于 IFN 治疗法的亚组人群，以不致无获益人群接受过多的治疗法。目前为止发现水溶性（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型症管状的 RFS 和 DMFS。

表格 1 正在顺利完成或已完成的极一般而言卵巢癌来进行治疗法的 III 期病理试验车

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b相符合捕捉到性分析往南OS, RFS, QoL, 神经毒素管长时间R完成小时20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹肌肉注射

相符合1年极高副抑制作用重新组建IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 神经毒素

管长时间

C

完成小时

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹肌肉注射

相符合

抑制抑郁药

往南

OS, RFS, QoL, 神经毒素

管长时间

F

完成小时

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母肌肉注射

相符合

1 年极高副抑制作用重新组建 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 神经毒素

管长时间

R

完成小时

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母肌肉注射

相符合

抑制抑郁药

往南

OS, RFS

管长时间

R

完成小时

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹肌肉注射和抑制抑郁药匹配纳武肌肉注射

相符合

1 年纳武肌肉注射和抑制抑郁药匹配伊匹肌肉注射

往南

OS, RFS

管长时间

C

完成小时

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

相符合

抑制抑郁药

往南

OS, RFS, QoL, 安全性

管长时间

C

完成小时

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

妥善处理

1 年达纳沙尼或曲美替尼

相符合

抑制抑郁药

往南

OS, RFS, 安全性

管长时间

C

完成小时

2018

除此以外

R-招募，C-关停，F-完成，PEG-水溶性化，IFN-诱导，

OS-总求生，RFS-无复再次发求生，QoL-求生治疗法

2) 抑制生素

卵巢癌抑制生素可诱导持续性的免疫细胞以阻止分散。卵巢癌细胞膜表格述多种并不相同的具体抑制原，最平庸的抑制生素是能包含所有具体抑制原均需抑制原递呈细胞膜（APC）比对并诱导充分的免疫反之亦然。一时期抑制原异质性和诱导的抑制抑制作用相对较弱，此时抑制生素意味著来得好地发挥抑制作用。

运用自体细胞膜造成的抑制生素是典型的形体治疗法，但提纯这些抑制生素足足推移，这给同种异体抑制生素的应用留下了空间。既往病理试验车说明了目前为止的同种异体抑制生素的欠佳，有些甚至意味著有害，而自体抑制生素前景不错，2014 年 Wilgenhof 等运用自体轴突管状细胞膜（DC）治疗法 III/IV 期术后症管状，6.4 年中时会位随访期下一场有 1/3 症管状无病求生且超过 50% 的症管状存留。

3) 抑制 CTLA-4 免疫细胞

细胞膜神经毒素 T 细胞膜具体抑制原 4（CTLA-4）是免疫若有酶抑制抑制作用剂，CTLA-4 结合 APC 能抑制抑制作用 T 细胞膜系统，进而削减症管状自身的免疫细胞。伊匹肌肉注射可以抑制 CTLA-4 抑制作用，促进 T 细胞膜活化和转化。病理医师只能放心伊匹肌肉注射的副抑制作用，最罕见的高血压包括腹泻、结肠炎、内分泌控制系统卤代烃（如轴突机能减退、甲管状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度疲劳。

2010～2011 年两项结果表明 III 期 RCTs 外说明了伊匹肌肉注射非常大提极高 III-IV 期症管状中时会位 OS，28.5% 的症管状哮喘受益了高度集中时会。因此东欧药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹肌肉注射应用于 III 和 IV 期不能不切除术卵巢癌症管状的治疗法。目前为止有数项病理试验车仍在顺利完成，以分析并不相同副抑制作用伊匹肌肉注射针对并不相同仍须症管状的。

4) 抑制 PD-1 免疫细胞

就其死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜表格面的 T 细胞膜共抑制抑制作用酶。也就是说组织中时会 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后都能抑制抑制作用过度的免疫反之亦然，维持免疫耐受。卵巢癌细胞膜表格述 PD-L1 都能抑制抑制作用 T 细胞膜活化和转化，抑制 PD-1 免疫细胞都能抑制这一抑制作用。

相比伊匹肌肉注射，抑制 PD-1 免疫细胞的副抑制作用较再加再次发生但神经毒素相当，主要的副抑制作用包括腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌哮喘、膀胱炎、肾系统减退以及过敏反应、瘙痒症等指甲神经毒素反应。

2015 年 EMA 首肯抑制 PD-1 免疫细胞纳武肌肉注射和帕母肌肉注射应用于治疗法不能不切除术的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 首肯联合应用纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射治疗法一时期卵巢癌。分析属实纳武肌肉注射非常大提极高 BRAF 野生型症管状的 OS 和 PFS，随后科研人员进行了数项具体病理试验车比较抑制 PD-1 免疫细胞与抑制 CTLA-4 免疫细胞或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 免疫细胞应用于可切除术一时期卵巢癌症管状的，目前为止试验车仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 抑制抑制作用剂

约 50% 的卵巢癌症管状存有 BRAF 性状，性状与日照时数有关。抑制的脂类酪氨酸 BRAF 通过抑制丝裂原活化蛋白酪氨酸（MAPK）通路在细胞膜转化中时会发挥重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 通路南岸的过氧化物酪氨酸。

分析说明了 BRAF 抑制抑制作用剂威罗菲尼和达纳沙尼都能诱发 III-IV 期 BRAF 性状的症管状造成强烈的反之亦然，但 6～8 月末后症管状时会出现抑制药性和哮喘进展，这种抑制药性一小是由于 BRAF 再抑制或 MEK 性状（参见平面图 2）。

联合应用 BRAF 抑制抑制作用剂和 MEK 抑制抑制作用剂都能加长 PFS 和 OS，进一步提高反应率。罕见的药物卤代烃包括关节痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 抑制抑制作用剂还能诱发肤损害，如过敏反应、荧光、过度角化，甚至指甲。

平面图 2 BRAF 抑制抑制作用剂再次发生抑制药性的原理

上新来进行治疗法

上新来进行治疗法不仅能改善实体的预后，还能提极高手术切除术率和局部高度集中时会率，其都能通过数据分析反应和术后病理顺利完成检验，对上新来进行治疗法不反之亦然的症管状可以改用来得合适的妥善处理。极一般而言卵巢癌的上新来进行治疗法还处在一时期阶段，以免疫治疗法有别于，包括诱导、抑制 CTLA-4 免疫细胞、抑制 PD-1 免疫细胞、BRAF 和 MEK 抑制抑制作用剂、T-VEC，具体病理试验车仍在顺利完成中时会。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒感染，2016 年被首肯应用于治疗法一时期卵巢癌。T-VEC 都能在细胞膜中时会副本并刺激这些细胞膜造成白血球-巨噬细胞膜平野刺激因子（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被获释。）

小结

（上新）来进行治疗法在一时期卵巢癌的不错引起了广泛的关注，大家都在翘首憧憬 III 期病理试验车的可验证结果，鉴于前期试验车捕捉到到的不良事件致使症管状穷困质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生质量的检验。

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编辑： 汪宇慧